KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
I. SƠ LƯỢC SINH LÝ RỤNG TRỨNG
Trong một chu kỳ ban đầu nhiều nang noãn nguyên thuỷ (primordial follicle) sẽ phát triển để sau đó chỉ một nang noãn vượt trội (dominant follicle) phát triển tiếp tục thành nang noãn trưởng thành và rụng trứng dưới sự điều hoà về nội tiết của trục hạ đồi- tuyến yên- buồng trứng.
Các hormon chính liên quan với quá trình trên bao gồm:
– GnRH do hạ đồi tiết ra;
– FSH, LH do tuyến yên tiết ra;
– hCG do buồng trứng và nhau thai tiết ra;
-Estrogen, progesteron, androgen do buồng trứng tiết ra.
Sự chọn và phát triển các nang noãn nguyên thuỷ ban đầu không phụ thuộc vào các nội tiết. Sau đó FSH kích thích các nang trên tiếp tục phát triển và thúc đẩy quá trình thơm hoá các androgen tại các tế bào hạt để tổng hợp estrogen. FSH phối hợp với lượng estrogen sinh ra, làm tăng số thụ thể FSH tại các tế bào hạt và càng làm tăng đáp ứng của các tế bào này đối với FSH. Lượng estrogen trong máu tăng dần và lượng FSH giảm dần.
Sự chọn lựa nang noãn vượt trội diễn ra vào khoảng ngày thứ 5-7 của chu kỳ. Chỉ có 1 nang noãn với sự cân bằng nội tiết tại nang thích hợp mới có thể tiếp tục phát triển với nồng độ FSH giảm so với đầu chu kỳ. Estradiol được tiết ra chủ yếu từ nang noãn vượt trội tăng rất nhanh trong máu và ức chế mạnh hơn sự tiết FSH. Các nang còn lại thoái triển.
Mặt khác estradiol (E2) tăng lại kích thích tiết LH. E₂ có tác dụng làm tăng số lượng lẫn chất lượng các phân tử LH. LH tăng liên tục sẽ kích thích các tế bào vỏ của các nang buồng trứng tăng tiết androgen, Chính đáp ứng đặc biệt của nang noãn ưu thế, giúp nó tiếp tục sử dụng nguồn androgen này để tổng hợp E2. Ngoài ra FSH còn làm tăng số lượng thụ thể LH tại các tế bào hạt.
Ngoài ra sự đáp ứng của các nang đối với các hormon tuyến yên trên còn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố phát triển và yếu tố nội tại của buồng trứng. Ngoài ra còn kể đến vai trò của inhibin và activin do buồng trứng tiết ra.
E2 được sản xuất tăng dần, đủ để ổn định nồng độ E2 cao trong máu ở ngưỡng cao. Đỉnh E2 gây tác dụng phản hồi dương gây tăng tiết LH và tạo đỉnh LH trong máu. LH sẽ kích thích các giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn vượt trội, làm chín nang noãn và gây rụng trứng khoảng 34-36 giờ sau khi LH đạt đến đỉnh.
LH thúc đẩy quá trình hoàng thể hoá, tổng hợp progtesteron ở các tế bào hạt và sản xuất prostagladin trong nang. Sự tăng progesteron ở giai đoạn trước rụng trứng phối hợp với một số các yếu tố khác kích thích tác dụng phản hồi dương của estrongen, làm tăng FSH giữa chu kỳ. FSH tăng giữa chu kỳ giúp trứng được phóng thích khỏi nang, đồng thời đảm bảo số lương thụ thể LH tại nang cho giai đoạn hoàng thể.
Progesteron thúc đẩy hoạt động của các men tiêu huỷ pro-tein, phối hợp với prostaglandin làm tiêu huỷ và vỡ vỏ bọc nang.
Androgen tăng giữa chu kỳ được tiết từ các nang nhỏ, thoái triển.
II. KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG CÁC CHU KỲ ĐIỀU TRỊ HIẾM MUỘN
- Mục đích
Kích thích các buồng trứng không phóng noãn hay buồng trứng bình thường sinh 1 hay nhiều nang noãn trưởng thành.
- Các thuốc sử dụng
– Ức chế estrogen: Clomiphen citrat, tamoxifen
Các thuốc này do cấu trúc tương tự estrogen, ức chế cạnh tranh các thụ thể estrogen, gây đáp ứng tăng tiết FSH, LH (chủ yếu FSH) kích thích quá trình sản sinh và phát triển các nang noãn.
– Gonadotrophin: hGM, FSH, hCG
+ hMG (FSH và LH tỉ lệ 1: 1), FSH kích thích quá trình sản sinh và phát triển các nang noãn.
+ hCG tác dụng tương tự LH như mạnh hơn và kéo dài hơn, có tác dụng làm chín các nang noãn trưởng thành và gây rụng trứng.
– GnRH, đồng vận GnRH (GnRH agonist)
+ Bơm GnRH phóng thích GnRH theo nhịp như sinh lý bình thường kích thích tuyến yên sản xuất FSH, LH
+ GnRH agonist khi cho liên tục có 2 pha tác dụng: pha I (flare- up) kích thích tuyến yên tiết FSH, LH; pha II (flare- down) ức chế tuyến yên tiết FSH, LH
-Dopamin agonist: Bromocriptin
Ức chế tiết prolactin trong những trường hợp prolactin máu cao.
- Sử dụng clomiphen citrat (CC)
3.1 Cơ chế tác dụng
CC có cấu trúc tương tự estrogen nhưng tác dụng estro- genic yếu. CC gắn với các thụ thể estrogen trong thời gian từ nhiều giờ đến nhiều tuần làm giảm số lượng thụ thể estrogen.
Khi cho CC trục hạ đồi tuyến yên không nhận biết được nồng độ estrogen, thật sự trong máu vì giảm chức năng các thụ thể estrogen gây một tình trạng “giảm estrogen giả” đối với trục hạ đồi- tuyến yên. Do đó dẫn đến đáp ứng tăng tiết GnRH ở hạ đồi và tuyến yên tăng tiết FSH, LH, kích thích sự sản sinh và phát triển các nang noãn của buồng trứng.
3.2. Liều lượng
– 50-250 mg ngày trong 5 ngày
– Bắt đầu trong khoảng ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 của chu kỳ.
3.3 Tác dụng phụ
Nóng bừng (10%), căng bụng, đau (5%) đau ngực (2%), buồn nôn, nôn (2,2%), mờ mắt (1,5%), nhức đầu (1,3%), rụng tóc (0,5%).
Các triệu chứng thường nhẹ và tự khỏi sau vài ngày đến 1 tuần. Ít khi phải ngừng điều trị vì tác dụng phụ.
3.4. Các điểm chú ý khi sử dụng
Liều khởi đầu 50mg/ ngày. Nếu không đáp ứng, tăng dần mỗi chu kỳ sau. Hầu hết trường hợp có đáp ứng ở liều từ 150 mg/ ngày trở xuống. Nếu sử dụng sớm, bắt đầu từ ngày 2 hoặc 3 của chu kỳ, số nang noãn trưởng thành sẽ nhiều hơn.
Có thể sử dụng kết hợp với sự giao hợp bình thường hoặc thụ tinh nhân tạo bằng cách bơm tinh trùng (đã lọc rửa) vào buồng tử cung. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỉ lệ thành công cao hơn nếu kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung.
Có thể sử dụng phối hợp thêm với hMG. Đồng thời kết hợp sử dụng hCG khi đánh giá các nang noãn đã trưởng thành. Tỉ lệ thành công cao hơn nếu phối hợp hMG, hCG hoặc cả 2. hMG thường được sử dụng với liều 1 ống mỗi ngày tiếp theo sau CC; hCG sử dụng 5000 đv hay 10.000 đv tiêm một lần.
Nên uống CC làm một lần mỗi ngày để tăng hiệu quả điều trị.
Do tác dụng kháng estrogen, CC có thể làm giảm chất lượng chất nhầy cổ tử cung (test sau giao hợp bất thường ở 15% trường hợp) và nội mạc tử cung. Có thể điều chỉnh bằng cách sử dụng thêm estrogen hoặc phối hợp với hMG.
Theo dõi nhiệt độ là phương pháp đơn giản, rẻ tiền, có thể kết hợp với siêu âm. Nếu có điều kiện theo dõi phối hợp siêu âm và định lượng E2. Kích thước nang noãn trưởng thành đo trên siêu âm của các chu kỳ sử dụng CC thường lớn hơn bình thường (20-22mm so với 18-20mm).
Nội mạc tử cung trước khi cho hCG nếu trên 9mm, tỉ lệ thành công đạt được tối đa.
CC là thuốc đầu tay cho các trường hợp buồng trứng đa nang với liều khởi đầu 50mg/ ngày. Tỉ lệ thành công sẽ giảm khoảng 50% nếu có lạc nội mạc tử cung hay bất thường ở vòi trứng.
Nên siêu âm kiểm tra trước khi cho thuốc, nếu có các nang buồng trứng nên điều trị bằng thuốc ngừa thai hoặc chọc hút với siêu âm đầu dò âm đạo. Các nang buồng trứng này nếu không được xử trí sẽ ảnh hưởng đến sự phát triển của các nang noãn hoặc sẽ tăng kích thước rất nhanh, gây những biến chứng nguy hiểm.
Số chu kỳ điều trị CC thường được giới hạn là 6 chu kỳ. Nếu hơn tỉ lệ thành công thường tăng không đáng kể. Bên cạnh đó một số nghiên cứu thấy rằng nguy cơ ung thư buồng trứng có thể tăng nếu sử dụng nhiều chu kỳ CC (trên 12 chu kỳ).
3.5 Nếu CC thất bại:
Nếu thất bại với CC, có thể áp dụng các phương pháp sau:
– Dùng kèm corticoid, nếu định lượng androgen trong máu thấy tăng.
– Tăng liều/ tăng ngày điều trị CC. Phối hợp hMG hay sử dụng hMG đơn thuần.
– Ức chế trước chu kỳ điều trị bằng thuốc ngừa thai
– Dùng kèm với bromocriptin dù prolactin máu bình thường.
- Sử dụng Tamoxifen
– Tamoxifen có cơ chế tác dụng tương tự như clomiphen citrat.
– Liều sử dụng: 10-60mg/ ngày trong 5 ngày.
– Hiệu quả của tamoxifen so với clomiphen citrat hiện nay còn được tranh cãi. Nói chung, tamoxifen hiệu quả không tốt hơn clomiphen citrat. Tuy nhiên một số người đáp ứng với tamoxifen tốt hơn với clomiphene citrat. Một số trung tâm sử dụng tamoxifen là một thuốc thay thế trong những trường hợp không đáp ứng với CC.
III. CÁC PHÁC ĐỒ THƯỜNG DÙNG
Nguyên tắc là sử dụng các thuốc kích thích để kích thích buồng trứng đạt số lượng nang noãn trưởng thành ở mức tối đa. Sau đó sử dụng hCG để kích thích giai đoạn phát triển cuối cùng của các nang noãn, đồng thời dự tính được thời điểm phóng noãn 34- 36 giờ sau. Tiêu chuẩn để xác định thời điểm tiêm hCG thường là khi có trên 3 nang noãn có kích thước trên 17 mm.
Một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện sớm đỉnh LH trong máu khi các nang noãn chưa đủ trưởng thành. Khi xuất hiện đỉnh LH sớm, các nang noãn chưa đủ trưởng thành sẽ bước qua giai đoạn thoái triển, hoàng thể hoá làm giảm chất lượng noãn. Việc ức chế đỉnh LH trong các chu kỳ kích thích trong TTTON là một trong những bước tiến lớn trong điều trị hiếm muộn.
Các phác đồ thường dùng hiện nay
- CC+hMG/ FSH + hCG
– hMG/FSH thường được sử dụng tiếp hoặc đồng thời với CC với liều 2- 3 ống mỗi ngày. Sau đó theo dõi bằng siêu âm, định lượng E2 và định ngày tiêm hCG.
– Phác đồ này thường có tỉ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao. Một số nơi thường định lượng LH trước khi tiêm hCG, có thể ngừng các chu kỳ điều trị nếu thấy LH đã tăng cao.
- hMG/FSH + hCG
– hMG/FSH được sử dụng ngay từ đầu chu kỳ, thường từ ngày thứ 2 của chu kỳ. Liều sử dụng thường 2-3 ống mỗi ngày, có thể tăng hay giảm tuỳ đáp ứng của từng cá nhân.
– Theo dõi tương tự như trên. Phác đồ này cũng có tỉ lệ LH tăng sớm cao.
- GnRHa + hMG/ FSH + hCG
– GnRHa nhờ có tác dụng ức chế khi cho liên tục được dùng để ức chế đỉnh LH sớm. Các nang noãn chỉ bắt đầu phát triển quá trình chín và rụng trứng khi tiêm hCG.
– GnRH được sử dụng có 2 dạng: dạng liều thấp tiêm dưới da mỗi ngày hoặc hít qua đường mũi và dạng liều cao tiêm dưới da tác dụng kéo dài.
Người ta thường sử dụng các loại progestin có tác dụng ức chế trung ương mạnh, để định chương trình (programmation) có các chu kỳ TTTON, nhằm tránh việc thực hiện các thủ thuật của TTTON vào các ngày nghỉ cuối tuần. Progestin thường được cho từ đầu chu kỳ trước, dùng tối thiểu 2 tuần.
Phác đồ phối hợp GnRHa, hMG/ FSH và hCG được sử dụng nhiều nhất hiện nay. Phác đồ này còn gồm nhiều dạng khác nhau:
– Phác đồ cực ngắn: GnRHa thường chỉ sử dụng 3 ngày đầu, từ ngày thứ 2, dạng liều thấp. Phác đồ này chỉ sử dụng hiệu quả kích thích (flare- up) của GnRH. Tỉ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao.
– Phác đồ ngắn: GnRHa được sử dụng từ đầu chu kỳ và kéo dài đến thời điểm hCG. Phác đồ này sử dụng được cả 2 hiệu quả kích thích (flare- up) và ức chế (flare- down).
– Phác đồ dài: GnRHa được sử dụng từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trước. Dạng sử dụng có thể là dạng liều thấp hay dạng liều cao, tác dụng kéo dài. Phác đồ này chỉ sử dụng tác dụng ức chế của GnRHa. Hiệu quả ức chế đỉnh LH tốt hơn so với phác đồ ngắn.
– Phác đồ cực dài: sử dụng GnRHa dạng liều cao, tác dụng kéo dài có thể sử dụng từ 3-6 tháng trước khi bắt đầu sử dụng hMG/FSH.
Phác đồ được sử dụng nhiều nhất hiện nay trên thế giới là phác đồ dài. So với các phác đồ khác, các phác đồ dài sử dụng lượng hMG/ FSH cao hơn (từ 1,5 – 2 lần). Tuy nhiên, đây là phác đồ đạt tỉ lệ thành công cao nhất.
Người ta hiện nay đang nghiên cứu phác đồ sử dụng GnRHa khác nhau để phát huy hiệu quả của GnRHa trên từng đối tượng cụ thể.
