HORMON KÍCH THÍCH NANG TRỨNG – FOLLICLE STIMULATING HORMONE NHỮNG BƯỚC TIẾN TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
I. GIỚI THIỆU
Hormon kích thích nang trứng – follicle stimulating hormone (FSH) cùng với hormon hoàng thể – luteinizing hormone (LH) là những hormon hướng sinh dục (gonadotrophin) giữ vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự trưởng thành của noãn ở nữ và sự sinh tinh trùng ở nam. FSH và LH được tổng hợp từ các tế bào hướng sinh dục (gonandotrophic cells) của tuyến yên trước. Cả hai hormon này đều thuộc nhóm glycoprotein dị nhị trùng chứa hai chuỗi amino acid a và ẞ không đồng hoá trị. Trong thập niên qua, chúng ta đã chứng kiến những bước tiến khổng lồ trong việc ứng dụng các gonadotrophin, đặc biệt là FSH trong điều trị vô sinh. Các chế phẩm FSH đã được sử dụng để điều trị các trường hợp vô sinh do không rụng trứng và trong các phác đồ hỗ trợ sinh sản, thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) và trong kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI)
II. CẤU TRÚC GONADOTROPHIN
Nhóm glycoprotein hormon gồm hormon kích thích tuyến giáp LH, FSH và thyroid stimulating hormon- TSH được tổng hợp từ thuỷ trước tuyến yên và gonadotrophin màng đệm (chori- onic gonadotrophin- CG) được sản xuất từ nhau thai người, động vật có vú cấp cao và người. Đây là những phân tử dị nhị trùng gồm hai tiểu đơn vị ạ và ẞ không đồng hoá trị, được sản xuất từ các gen khác nhau
III. VAI TRÒ CỦA GONADOTROPHIN TRONG SINH SẢN
Như tên gọi của chúng gonadotrophin hormon có nghĩa là hormon hướng sinh dục, hoạt động của FSH và LH chủ yếu trên các tuyến sinh dục.
Ở nữ, FSH gây nên sự tăng trưởng và phát triển của các nang noãn nguyên thuỷ trong buồng trứng thành các nang noãn trưởng thành đồng thời kích thích các tế bào sản xuất estrogen tăng trưởng và bài tiết estrogen. Ở nam, hormon này kích thích sự tăng trưởng và bài tiết của các ống sinh tinh tại tinh hoàn và kích thích sinh tinh trùng.
Về vai trò của LH, ở nữ hormon này đóng góp vào giai đoạn trưởng thành cuối cùng của nang noãn, gây rụng trứng, kích thích hoàng thế phát triển và sản xuất progesteron. Ở nam, LH kích thích các tế bào Leydig hay còn gọi là những tế bào kẽ của tinh hoàn sản xuất ra testosteron…
Kết quả cuối cùng về hoạt động của các tuyến sinh dục luôn luôn là kết quả của các hoạt động đồng thời và phối hợp của FSH và LH.
IV. HORMON KÍCH THÍCH NANG TRỨNG- ỨNG DỤNG LÂM SÀNG
Hơn 30 năm qua, các chế phẩm chứa FSH được sản xuất từ nước tiểu của phụ nữ mãn kinh (human menopausal gonadot- rophin-hMG) hoặc các hợp chất dẫn xuất từ hMG (urinary FSH) đã được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng để điều trị cho những bệnh nhân bị thiếu hoặc không sản xuất FSH nội sinh và trong các kỹ thuật sinh sản có hỗ trợ như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) và bơm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI). Các chế phẩm này có một bất lợi lớn là mặc dù đã được làm tinh khiết nhưng chúng vẫn còn chứa trên 95% LH và các loại protein không cần thiết khác. Mặt khác, nguồn nước tiểu thu thập cho sản xuất ngày càng hạn chế so với nhu cầu điều trị ngày càng tăng đã dẫn tới sự cố không đủ nguồn thuốc cung cấp cho điều trị.
V. ẢNH HƯỞNG CỦA LH TRONG CÁC CHẾ PHẨM GONADOTROPHIN
Khi đã có chế phẩm FSH tinh khiết như mong muốn, chúng ta cần xét đến một vấn đề là liệu khi sử dụng chế phẩm này có cần dùng thêm một lượng nhỏ LH ngoại sinh nữa hay không.
Như chúng ta đã biết, các chế phẩm gonadotrophin như hMG chứa một lượng FSH và LH tương đương nhau. Mặc dù trong các chu kỳ sinh lý tự nhiên, LH vô cùng cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp các steroid và gây rụng trứng, người ta cũng nhận thấy rằng thật sự không cần có sự hiện diện của LH trong các chế phẩm gonadotrophin vì nó gây nhiều bất lợi cho việc điều trị như làm cho việc kiểm soát rụng trứng khó hơn, gây hoàng thể hoá sớm…
Chỉ trong rất ít trường hợp bệnh nhân bị suy tuyến yên, hoàn toàn không có sự sản xuất LH nội sinh, mới thật sự cần đến LH ngoại sinh. LH ngoại sinh lại càng không cần thiết cho những bệnh nhận vô sinh thuộc nhóm II theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới vì ở họ thường có sự gia tăng nồng độ LH. Hơn nữa người ta đã chứng minh rằng nồng độ LH cao ở những bệnh nhân này là nguyên nhân làm tăng tỉ lệ sẩy thai.
Người ta thấy trong các chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm có sử dụng chất đồng vận GnRH, lượng LH có được nhờ tác dụng kích thích tuyến yên ngay sau khi dùng chất đồng vận GnRH (tác dụng flare- up) một mặt đóng góp rất lớn trong việc ức chế sản xuất LH nội sinh nhưng mặt khác lại đủ để kích thích tổng hợp estradiol từ các nang noãn. Trong những trường hợp cần nâng đỡ hoàng thể trong các chu kỳ điều trị vô sinh, có thể dùng liều nhỏ các chế phẩm chỉ chứa LH.
Thực tế cho thấy trong điều trị vô sinh, các chế phẩm chỉ chứa FSH cho tỉ lệ có thai cao hơn các chế phẩm hMG và FSH được tinh khiết từ nước tiểu.
Để loại trừ khả năng kháng thể kháng FSH tái tổ hợp và một lượng cực nhỏ chất tạp nhiễm từ tế bào chủ, xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng FSH và kháng thể kháng protein tế bào CHO đã được tiến hành ở nghiên cứu thứ nhất. Kết quả là không thấy có sự hình thành kháng thể trên bất kỳ bệnh nhân nào được điều trị bằng FSH tái tổ hợp.
Cho đến nay vẫn chưa có lý do được chứng minh cụ thể giải thích tại sao Puregon cho hiệu quả điều trị tốt hơn FSH có nguồn gốc nước tiểu. Tuy nhiên chúng ta có thể giải thích sự khác biệt này nhờ vào các yếu tố sau:
– Có sự khác nhau nhỏ về cấu trúc mạch nhánh carbonhydrat giữa phân tử FSH tự nhiên và FSH nước tiểu với FSH tái tổ hợp.
– Độ tinh khiết: recFSH chứa gần như 100% FSH đơn thuần trong khi đa số các gonadotrophin có nguồn gốc nước tiểu đều chứa trên 90% protein không phải là FSH. Sự tạp nhiễm này có thể tác động sinh học lên các phân tử FSH hoặc tác động trực tiếp đến hoạt động của buồng trứng.
– Công thức thuốc khác nhau giữa Puregon và FSH nước tiểu.
– So với FSH nước tiểu, FSH tái tổ hợp Puregon có số lượng đồng hormon kiềm tính cao gần gấp đôi nhưng lại có ít hơn phân nửa số lượng đồng hormon có tính toán. Chúng ta biết rằng các đồng hormon kiềm tính có thời gian bán huỷ ngắn hơn trong khi ái lực gắn kết của chúng với các thụ thể tiếp nhận và khả năng truyền thông tin qua màng tế bào lại mạnh hơn.
Kết luận về Puregon:
So sánh với FSH có nguồn gốc từ nước tiểu, Puregon có:
– Hiệu quả cao hơn trong điều trị vô sinh: thu được nhiều trứng và phôi hơn, tỉ lệ có thai cao hơn không chỉ ở những chu kỳ chuyển phôi tươi mà còn ở những chu kỳ chuyển phôi đông lạnh.
– Tổng số đơn vị FSH cho một chu kỳ điểu trị thấp hơn và số ngày điều trị ngắn hơn.
– Với độ tinh khiết cao, Puregon được dùng cả đường tiêm bắp lẫn tiêm dưới da.
FSH tái tổ hợp (Puregon) với dạng dung dịch pha sẵn đóng trong chai dùng tiêm dưới da hoặc tiêm bắp có các hàm lượng thay đổi gồm 50, 100, 150 và 200 đơn vị quốc tế cho nhiều thuận lợi hơn dạng cầu đông khô.
Puregon Pen-injector: dung dịch Puregon trong bộ dụng cụ tiêm dùng một lần với các hàm lượng thích hợp 50, 100, 150 và 200 đơn vị quốc tế.
Hiện nay, chất đồng vận GnRH được sử dụng trong 97% các phác đồ quá kích buồng trứng có kiểm soát nhằm ngăn ngừa sự gia tăng sớm LH. Tuy nhiên, chất đồng vận GnRH cũng có một vài hạn chế như làm tăng bài tiết gonadotrophin nội sinh, đặc biệt là LH trong thời gian đầu bởi tác động flare- up của thuốc và phải cần đến thời gian sử dụng tương đối lâu đồng thời có thể phải dùng đến liều lượng FSH cao hơn nhằm đạt đến hiệu quả ức chế tuyến yên. Để khắc phục những bất lợi do GnRH đồng vận gây ra, người ta nghiên cứu sử dụng chất đối vận GnRH (GnRH antagonist) vào lâm sàng. Orgalutran, một chất đối vận GnRH. Cơ chế tác động của Orgalutran là gắn kết cạnh tranh với các tiếp thụ thể GnRH, ức chế trực tiếp lên sự sản xuất gonadotrophin từ tuyến yên ngay từ thời gian đầu điều trị do đó có hiệu quả hơn trong việc kiểm soát rụng trứng.
VI. KẾT LUẬN
Cùng với sự tiến bộ nhảy vọt của kỹ thuật điều trị vô sinh- hiếm muộn, các sản phẩm dùng trong lĩnh vực này cũng không ngừng phát triển cả về chất lượng lẫn số lượng. Sự ra đời của FSH tái tổ hợp đã mang lại nhiều lợi ích trong điều trị. Trong tương lai, công nghệ sản xuất các sản phẩm dùng trong lĩnh vực vô sinh sẽ còn phát triển mạnh hơn nữa, góp phần mang lại hạnh phúc cho nhiều cặp vợ chồng vô sinh- hiếm muộn.
