NỘI TIẾT SINH SẢN
I. GIỚI THIỆU
Hormon là một chất được tiết ra từ các tuyến nội tiết, được đưa vào máu không qua hệ thống ống tuyến đến tế bào hoặc cơ quan đích và tác động đặc hiệu trên các tế bào cơ quan đó.
Các cơ chế dẫn truyền giữa các tế bào :
– Dẫn truyền kế cận (Paracrine communication) : do sự khuếch tán tại chỗ giữa 2 tế bào kế cận nhau.
– Tự dẫn truyền (Autocrine communication) : sự dẫn truyền xảy ra bên trong tế bào do tế bào tiết ra, tác động trở lại lên thụ thể trên bề mặt hay bên trong chính tế bào đó.
II. CÁCH GỌI TÊN
Tất cả các hormon steroid đều có cấu trúc cơ bản tương tự nhau, chỉ khác nhau rất ít ở các gốc hoá học dẫn tới sự khác nhau trong tác động sinh hoá.
Cấu trúc cơ bản của các hormon steroid là nhân perhydrocyclo – pentanephenanthrene, gồm 3 vòng 6C và 1 vòng 5C. Một vòng là benzen, hai vòng là napthalen, 3 vòng là phenanthren và một chuỗi 5C là cyclopentan.
Hormon sinh dục được chia làm 3 nhóm chính tuỳ theo số nguyên tử carbon của phân tử đó. Chuỗi 21C gồm có corticoid và progestin, cấu trúc cơ bản là nhân pregnane. Chuỗi 19C gồm tất cả các androgen và cấu trúc cơ bản là nhân androstan. Chuỗi 18C gồm estrogen có nhân cơ bản là estran.
III. SINH TỔNG HỢP
- Nguyên tắc chung
Acetat
Cholesterol
Hormon sinh dục
- Cholesterol
– Là khung cơ bản của hormon steroid.
– Do có tất cả các mô có sản xuất được hormon steroid ( trừ nhau ) tổng hợp.
– Buồng trứng sản xuất hormon sinh dục (progestins, an-drogens, estrogens) từ cholesterol tại chỗ (do mô buồng trứng tổng hợp) và trong máu (chủ yếu).
– Cholesteron di chuyển trong máu nhờ gắn với lipopro-tein và vào tế bào nhờ gắn với thụ thể của lipoprotein trên màng tế bào.
- Quá trình sinh tổng hợp hormon sinh dục
– Buồng trứng tổng hợp cả 3 loại hormon sinh dục : estro-gen, progestin và androgen.
– Quá trình tổng hợp cần nhiều loại men, đặc hiệu cho từng phản ứng tổng hợp.
– Quá trình tổng hợp C chỉ có giảm, không tăng:
– Các phản ứng tổng hợp gồm :
- Cắt chuỗi bên
- Chuyển nhóm =OH thành =0 và ngược lại
- Thêm nhóm -OH
- Tạo nối đôi (loại di hydrogen)
- Thêm hydrogen để giảm nối đôi.
- Sự điều hòa quá trình sinh tổng hợp hormon sinh dục ở mức độ tế bào thông qua cơ chế hệ thống 2 tế bào
- Thụ thể FSH có ở trên tế bào hạt
- Thụ thể FSH được tạo ra do chính FSH
- Thụ thể LH có trên tế bào vỏ, lúc đầu không hiện diện trên tế bào hạt. Khi nang noãn lớn, FSH tạo ra thụ thể
LH trên tế bào hạt.
- FSH kích thích sự hoạt động của men thơm hoá (acromatase enzyme) trong tế bào hạt.
- Các hoạt động trên được điều hoà bởi các yếu tố autocrin và paracin do các tế bào hạt và tế bào vỏ tiết ra.
Sự điều hòa của thụ thể FSH do chính FSH tạo ra thông qua cơ chế AMP vòng và còn do các yếu tố activin, inhibin được tiết ra từ tế bào hạt.
- Sự vận chuyển của hormon steroid trong máu
– Gắn với :
- (-globulin (SHBG là chủ yếu)
- Albumin 10 – 40%
- Tự do, rất ít (1%)
– Cường giáp, có thai, dùng estrogen, làm tăng SHBG. Corticoid, androgen, progestin, hormon tăng trưởng làm giảm SHBG.
IV. CHUYỂN HÓA
- Chuyển hoa estrogen
– Estrogen :
+ estrone (E1)
+ estradiol (E2) : sản phẩm chính của buồng trứng + estriol (E3) : sản phẩm chuyển hóá của E1 và E2, estrogen được bài tiết dưới dạng E3.
– Quá trình ngoài buồng trứng
- Chuyển hoá progesteron
Pregnanetriol : là chất chuyển hoá chính thức trong nước tiểu của progestin.
– Bình thường dưới 100ng/dL
– Sau rụng trứng hoặc trong giai đoạn hoàng thể: 200ng dL
– Trong trường hợp tăng sản tuyến thượng thận : tăng từ 10-400 lần.
- Chuyển hóa androgen
– Sản phẩm androgen chủ yếu của buồng trứng là DHA, adrostenedion và một ít testosteron (do mô đệm của tế bào vỏ tiết ra).
– Tốc độ sản xuất androgen ở phụ nữ bình thường là 0,2- 0,3mg/ngày
+ 50% do androstenedione chuyển thành testosteron và một ít DHA xảy ra ở ngoại biên
+ 25% được buồng trứng tiết ra
+ 25% do tuyến thượng thận tiết ra
– Androgen chủ yếu bài tiết trong nước tiểu dưới dạng
17-ketosteroid.
– Tác động androgenic tuỳ thuộc vào androgen tự do. Ở phụ nữ, khả năng gắn kết testosteron cao hơn nam giới.
– Xét nghiệm : đo cả testosteron gắn kết và tự do. Nồng độ testosteron toàn bộ có thể trong giới hạn bình thường ở phụ nữ rậm râu và có nam hoá.
– Testosteron là chất chủ yếu của androgen trong tuần hoàn. DHT khoảng 1/10 testosteron.
V. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA HORMON SINH DỤC
Hormon tuần hoàn trong máu với nồng độ rất thấp nhưng gây được tác dụng đặc hiệu do có cơ chế tác động đặc hiệu ở tế bào đích.
Có 2 kiểu tác động chính của hormon trên tế bào đích :
– Hormon hướng sinh dục với thụ thể trên màng tế bào.
– Hormon stetoid với thụ thể bên trong tế bào.
Tính chuyên biệt của thụ thể, ái lực của thụ thể và nồng độ của thụ thế là 3 yếu tố làm cho hormon, dù chỉ với một lượng nhỏ, nhưng vẫn gây được tác dụng sinh học trên tế bào đích.
- Cơ chế tác động của hormon steroid
1.1. Estrogen và progestin
– Thụ thể bên trong tế bào.
– Các mô khác nhau có cùng cơ chế tác động.
– Cơ chế tác động bao gồm :
+ Khuếch tán qua màng tế bào.
+ Vận chuyển qua màng nhân vào nhân và gắn với thụ thể.
+ Tương tác giữa phức hợp hormon – thụ thể ADN của nhân.
+ Tổng hợp ARN thông tin (mARN)
+ Vận chuyển ARN đến ribosom (Rb).
+ Cuối cùng là tổng hợp protein trong bào tương, gây ra tác động đặc hiệu.
a, Khuếch tán qua màng tế bào
Hiện tượng này xảy ra nhanh, khuếch tán đơn giản. Các yếu tố nào chịu trách nhiệm cho sự vận chuyển này hiện nay vẫn chưa rõ. Tuy nhiên, nồng độ của hormon tự do trong máu dường như có vai trò quan trọng trong quá trình này.
b, Vận chuyển qua màng nhân và gắn với thụ thể.
Khi đã vào tế bào, hormon gắn với thụ thể đặc hiệu của nó ở trong nhân và gây ra sự truyền tin và hoạt hoá của thụ thể.
– Sự truyền tin đưa đến sự thay đổi về cấu trúc hay tạo ra vị trí gắn kết cần thiết cho phức hợp hormon – thụ thể.
– Ở trạng thái không gắn kết, thụ thể gắn với một loại protein nhằm ổn định, bảo vệ thụ thể và duy trì vùng gắn kết ARN trong tình trạng bất hoạt. Sự hoạt hoa của thụ thể dẫn đến sự phân ly của phức hợp thụ thể-protein.
c, Tương tác với ADN trong nhân
Phức hợp hormon – thụ thể gắn với vị trí đặc hiệu ADN ở đầu của gen.
d, Tổng hợp mARN, vận chuyển đến Rb và tổng hợp protein đặc hiệu
Sự gắn kết của phức hợp hormon – thụ thể với ADN dẫn tới sự sao chép ở ARN polymerase, từ đó đưa đến quá trình giải mã và tổng hợp protein qua trung gian ARN ở ribosom.
Tác dụng sinh học của hormon chỉ đạt được khi nào có sự gắn kết của phức hợp hormon – thụ thể với vị trí gắn kết trong nhân.
Tác dụng sinh học của hormon có liên quan :
– Tốc độ phân ly của hormon và thụ thể trong phức hợp hormon – thụ thể.
– Thời gian bán huy của phức hợp hormon – thụ thể gắn với chromatin trong nhân.
– Trong điều kiện bình thường chỉ có một lượng nhỏ các yếu tố đáp ứng hormon gắn với phức hợp hormon – thụ thể.
Do đó, thời gian hiện diện của hormon quan trọng hơn liều hormon trong quá trình tạo tác dụng sinh học ở cơ quan đích.
Chỉ cần một lượng nhỏ estrogen cũng gây được tác dụng sinh học do thời gian bán huy của phức hợp estrogen – thụ thể dài.
– Sự khác nhau về độ mạnh giữa các estrogen khác nhau
(E1, E2, E3) do khoảng thời gian gắn kết với nhân dài hay ngắn.
– Estrogen yếu (estriol) do tốc độ phân ly nhanh, nhưng có thế bù lại bằng cách sử dụng liên tục, như vậy sẽ kéo dài sự hoạt hóa và gắn kết trong nhân, và gây được tác dụng sinh học.
Progesteron cần lượng lớn trong máu do thời gian bán huỷ của phức hợp hormon – thụ thể ngắn.
Estrogen có tác dụng quan trọng trong điều hòa hoạt động của chính nó và hoạt động của các hormon steroid khác bằng cách gây ảnh hưởng lên nồng độ của các thụ thể thông qua cơ chế tái bổ sung (replenishment). Tái bổ sung xảy ra khi có sự thiếu hụt của các thụ thể. Tăng nồng độ thụ thể của estrogen, progestin và androgen làm tăng đáp ứng của mô đích đối với các hormon.
1.2. Androgen
Cơ chế tác động tế bào của androgen phức tạp hơn. Andro-
gen có thể hoạt động theo 1 trong 3 cách sau :
– Chuyển từ testosteron thành DHT trong tế bào.
– Bằng chính testosteron.
– Chuyển từ testosteron thành estrogen (sự thơm hoá).
Các mô có nguồn gốc từ ống Wolff trừ tóc, và các mô có nguồn gốc từ xoang niệu – dục hoạt động theo cách chuyển từ testosteron thành DHT.
Vùng dưới đồi hoạt động theo cách chuyển từ testosteron thành estrogen tạo ra sự phản hồi ở não.
- Cơ chế tác động của hormon hướng sinh dục (gona-dotrophin)
Hormon hướng sinh dục bao gồm các hormon được tiết ra từ vùng dưới đồi và thuỳ trước tuyến yên.
Tính đặc hiệu của hormon hướng sinh dục là do sự hiện diện của các thụ thể trên màng tế bào của cơ quan đích.
Thụ thể ở màng tế bào có thể hoạt động như một yếu tố hoạt hóa, kênh ion, hay như một enzym. Bình thường, thụ thể gắn với một yếu tố hoạt hóá, cũng là chất truyền tin bên trong tế bào như: CAMP, IP3, ion calci, 1,2-DG và CGMP:
2.1. Cơ chế tác động thông qua cAMP
– CAMP là chất truyền tin trong tế bào của FSH, LH, hCG, TSH, ACTH.
– Sự khuếch đại của hệ thống cAMP làm cho chỉ có một lượng nhỏ thụ thể (khoảng 1%) gắn với hormon nhưng vẫn đủ để tạo được đáp ứng sinh học.
2.2. Hệ thống truyền tin calci
– Nồng độ calci trong tế bào điều hòa cả nồng độ cAMP và cGMP.
– Hoạt hoa của thụ thể trên bề mặt tế bào sẽ làm mở kênh calci trên màng tế bào, cho phép calci vào trong tế bào và giải phóng calci từ kho dự trữ nội bào.
2.3. Sự điều hoà hormon hướng sinh dục ở mức độ tế bào
Do 3 yếu tố chính :
– Sự khác biệt về cấu trúc của các hormon.
– Sự điều hoà tăng và giảm của các thụ thể (up and down regulation) : chủ yếu.
– Sự điều hoà adenylat cyclase.
Sự điều hoà tăng và giảm của các thụ thể
Điều hoà tăng chưa được biết rõ cơ chế. Prolactin và GnRH có thể làm tăng thụ thể của chính nó trên màng tế bào.
Điều hoa giảm là sự giảm đáp ứng của thụ thể trong điều kiện kích thích liên tục của hormon. Sự điều hoa giảm liên quan đến 3 cơ chế: sự mất đi thụ thể do quá trình nội hoa ‘internalization), sự trơ hoá (desensitization) của thụ thể và sự chông kết hợp của các tiểu đơn vị điều hòa và phân ly của men adenylat cyclase.
VI. CÁC CHẤT ĐỒNG VẬN VÀ ĐỐI VẬN
(Agonists và Antagonists)
– Đồng vận : khi gắn với thụ thể kích thích quá trình truyền tin.
– Đối vận : khi gắn với thụ thể gây cắt đứt đường truyền tin.
Đa số các hormon đều là hỗn hợp, khi gắn với thụ thể đều có thể gây ra tác động đồng vận hay đối vận ở tuỳ mô và môi trường hormon của cơ thế.
– Chất đối vận tác dụng ngắn : estriol khi gắn với thụ thể gây ức chế cạnh tranh với estradiol.
– Chất đối vận tác dụng dài :
+ Clomiphen và tamoxiphen là những hỗn hợp có tác dụng vừa đồng vận và đối vận. Đối vận xảy ra do có sự gắn kết với thụ thể kéo dài, gây ra sự thiếu hụt thụ thể và ức chế cơ chế tái bổ sung của thụ thể.
+ Sự thay đổi một số amino acid trên phân tử GnRH có thể tạo thành những chất đồng vận hay đối vận.
GnRHa đầu tiên có tác dụng kích thích tuyến yên tăng tiết gonadotrophin, sau đó, nếu tiếp tục sử dụng liên tục Gn RHa, tuyến yên sẽ giảm tiết và ngừng tiết gonadotrophin do cơ chế điều hoà giảm của các thụ thể (sự trơ hoá và sự nội hoá):
– Chất đối vận sinh lý
+ Progestin : làm giảm thụ thể estrogen, ức chế sự sao chép thông tin của thụ thể estrogen, tạo ra các men làm chuyển hoá estradiol thành các estrogen có tác dụng yếu hơn.
+ Androgen : ức chế hoạt động của estrogen, cơ chế chưa được biết rõ.
– Antiestrogen
Tamoxifen, clomiphen citrat.
— Antiprogestin
RU 486 ức chế cạnh tranh với progesteron ở thụ thể, ái lực với thụ thể gấp 5 lần so với progesteron, được ứng dụng trong điều trị phá thai nhỏ, gây chuyển dạ.
