SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN, SỰ TRƯỞNG THÀNH CỦA NOÃN VÀ SỰ RỤNG TRỨNG
I. GIỚI THIỆU
Khả năng sinh sản của một loài phụ thuộc vào sự sản xuất các giao tử có chứa đầy đủ các chất liệu di truyền cần thiết cho sự phát triển của một cá thể mới của loài đó. ở các loài động vật cấp cao, các giao tử cái (hay còn gọi là trứng) được sản xuất ra từ buồng trứng, và các giao tử đực (hay còn gọi là tinh trùng) được sản xuất ra từ tinh hoàn. Để cho trứng và tinh trùng kết hợp được với nhau trong quá trình thụ tinh, trứng và tinh trùng phải được trưởng thành hoàn toàn trong buồng trứng hoặc tinh hoàn, điều này cũng phụ thuộc rất nhiều vào sự hỗ trợ của các tế bào nâng đỡ của cơ quan sinh dục.
Ở người phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của trứng chỉ đạt được sau một thời gian dài phát triển và biệt hoá trong nang noãn. Quá trình này bắt đầu rất sớm từ trong phôi thai cho đến khi rụng trứng. Hơn nữa, toàn bộ quá trình phát triển của trứng gắn chặt với sự tăng trưởng và sự trưởng thành về mặt chức năng của tế bào vỏ, tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sự chế tiết các hormon sinh dục của những tế bào này. Vì vậy, sự phát triển và trưởng thành của trứng không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ.
II. CẤU TRÚC CỦA MỘT NANG NOÃN
Cấu trúc của một nang de Graaf (Graafian follicle-nang noăn trước rụng trứng) gồm:
– Tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells)
– Tế bào vỏ trong (Theca interna cells)
– Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network)
– Màng đáy (Basement membrane)
– Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells)
– Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)
– Noãn hay còn gọi là trứng (Oocyte)
– Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus và Corona radiata cells)
III. SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN (folliculogenesis)
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự chiêu mộ các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội của một nang noãn (dominace), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự rụng trứng (ovula-tion). Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang de Graaf (Graafian follicle hay preovulatory follicle). Một chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày, và thông thường chỉ có một nang de Graaf trưởng thành và rụng trứng trong mỗi chu kỳ kinh.
Sự chiêu mộ các nang noãn (recruitment)
Mỗi chu kỳ kinh, có khoảng 20 nang noãn nguyên thuỷ được chiêu mộ vào nhóm nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn đạt đến giai đoạn trưởng thành và rụng trứng. Cơ chế của sự chiêu mộ các nang noãn nguyên thuỷ vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ thuộc vào sự kiểm soát của tuyến yên và có thể phụ thuộc vào các yếu tố nội tại của buồng trứng. Số lượng các nang noãn nguyên thuỷ được chiêu mộ vào nhóm nang noãn phát triển thay đổi theo tuổi, nhiều nhất lúc mới sinh và giảm dần khi tuổi càng lớn.
Sự phát triển tiếp theo của đoàn hệ các nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ là một quá trình phụ thuộc vào hormon. Vào cuối chu kỳ kinh nguyệt, sự thoái hóa của hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ kinh mới. FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn , tuy nhiên quá trình này đòi hỏi phải thoa mãn một số các điều kiện:
– Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định
– Các thụ thể của FSH phải có đầy đủ
– Ngoài ra, phải có sự hiện diện của các hệ thống khác như các yếu tố nội tại buồng trứng.
Một khi các nang noãn đã được chiêu mộ, các nang này sẽ phát triển về kích thước và chức năng chế tiết hormon
Phát triển về kích thước:
Các tế bào hạt gia tăng về số lượng, các tế bào vỏ nang bên ngoài của màng đáy, và có sự tạo khoang chứa dịch nang bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự phát triển của noãn, và thành phân của dịch nang chủ yêu là các chất tiết từ các tế bào hạt. Vì vậy, môi noãn được bao quanh bởi một môi trường đồng nhất.
Phát triến về chức năng chế tiết hormon
FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt, trong khi LH tác dụng chủ yếu trên tế bào vỏ, và một phần trên tế bào hạt.
Thụ thế của LH hiện diện trên tế bào vỏ. LH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất andogen, chủ yếu là androstenedion và testosteron, từ cholesteron, an-drogen được sản xuất từ tế bào vỏ được hấp thụ vào dịch nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hóa thành estradiol.
Sự tăng nồng độ FSH vào cuối chu kỳ kinh dẫn tới sự sản xuất các thụ thể của FSH trên tế bào hạt. FSH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào hạt, truyền tín hiệu cho tế bào hạt để chuyển hoá androgen thành estradiol (E2). Estradiol được hấp thụ vào máu và vào dịch nang. Sự gia tăng nồng độ E2 sẽ tác dụng hợp đồng với FSH để gia tăng và duy trì số lượng các thụ thể của LH trên tế bào hạt, đồng thời tạo ra sự phản hồi dương (posi-tive feedback) vào giữa chu kỳ dẫn tới sự xuất hiện của đỉnh LH vào giữa chu kỳ. Dưới tác dụng của LH lên tế bào hạt, tế bào hạt sẽ chuyển hóa adrogen thành progesteron, hiện tượng này được gọi là sự hoàng thể hoá.
Estradiol đã được chứng minh có khả năng làm gia tăng sự phát triển của nang noãn, trong khi androgen có tác dụng ngược lại với estradiol, gây ra quá trình thoái hoá của nang noãn.
Tại một thời điểm bất kỳ, buồng trứng của người phụ nữ chứa các nang noãn ở nhiều giai đoạn phát triển khác nhau, vì vậy môi trường hormon của từng nang noãn khác nang noãn kế cận và khác môi trường hormon trong máu tuần hoàn. Nhiều nghiên cứu cho rằng xác định nồng độ các hormon trong từng nang noãn sẽ biết được nang noãn đó đang phát triển, trưởng thành hay đang thoái hoá.
Sự chọn lọc nang noãn (selection)
Khoảng ngày 7 của chu kỳ sự chọn lọc của nang noãn được tiến hành. Một số nang noãn trong số các nang noãn thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn bị cho sự rụng trứng sau này. Các nang noãn này thường là các nang đáp ứng tốt với tác dụng của
FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các tế bào hạt, và chế tiết nhiều estradiol. Cơ chế của quá trình chọn lọc này chưa được hiểu rõ.
Sự vượt trội của một nang noãn (dominance)
Khoảng ngày 8 – 10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ vượt trội hơn những nang khác. Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết estradiol tăng rất nhanh, đồng thời dưới tác dụng của FSHm nang noãn vượt trội tiết ra inhibin (trọng lượng phân tử > 70.000 D). Inhibin ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm giảm khả năng chế tiết estradiol của các nang khác, đảm bảo cho vai trò vượt trội của chỉ riêng nang noãn vượt trội đó. Nang noãn vượt trội ức chế sự phát triển của các nang nhỏ và của các nang thứ cấp khác.
Sự thoái hóa của nang noãn (atresia)
Dihydrotestosteron(DHT) đã được chứng minh là úc chế hoạt đông chuyển hóá androgen thành estradiol của nang noãn. Do đó, môi trường chứa androgen của nang noãn chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa của nó. Số phận của các nang noãn sơ cấp được định đoạt bởi sự cân bằng nồng độ androgen và estrogen trong dịch nang, hoạt động của men chuyển hóa androgen thành estrogen và của chính bản thân hoạt động chuyển hoá đó.
IV. SỰ PHÁT TRIỀN CỦA NOÃN (oogenesis)
Sự phát triển của noãn là một từ dùng để diên tả sự hình thành, sự lớn lên và sự trưởng thành của noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:
– Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thuỷ và sự di chuyển của các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.
– Sự gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân
– Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân
– Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn
Ở người, các tế bào mầm nguyên thủy (primordial germ cells) được định hình vào tuần 4 của bào thai ở trong túi noãn hoàng. Từ tuần thứ 4 đến tuần thứ 6, các tế bào mầm nguyên thủy di chuyển vào gờ sinh dục là nơi sẽ hình thành cơ quan sinh dục sau này. Trên đường di chuyển, các tế bào mầm tiếp tục phân chia gián phân để gia tăng nhanh về số lượng. Các tế bào mầm đang phân chia gián phân tại cơ quan sinh dục được gọi là oogonium. Các oogonium chứa 2n nhiễm sắc thế. Quá trình phân chia gián phân tích cực của oogonia kéo dài từ tháng thứ 2 đến tháng thứ 5 của phôi thai. Trong thời gian này, số lượng tế bào mầm tăng lên đến 7 triệu, sau đó số lượng này giảm một cách nhanh chóng đến còn 2 triệu lúc sinh do quá trình thoái hoá của các oogonia và do sự chấm dứt phân chia gián phân của các tế bào mầm.
Vào tháng thứ 3 đến tháng thứ 5 của phôi thai, quá trình phân chia giảm phân đã bắt đầu để tạo ra các noãn có n nhiễm sắc thể, để khi kết hợp với tinh trùng cũng có n nhiễm sắc thể lúc thụ tinh, sẽ hình thành một hợp tử có 2n nhiễm sắc thể. Quá trình giảm phân tế bào mầm ở người phụ nữ là một quá trình rất dài, gồm có 2 pha: giảm phân I và giảm phân II.
Có 2 block xảy ra trong quá trình giảm phân của tế bào mầm: block thứ nhất khi tế bào mầm bước vào giai đoạn prophase của giảm phân I, tế bào mầm lúc này được gọi là germinal vesicle (GV). Cho đến khi sinh ra, buồng trứng của đứa bé gái chỉ chứa các noãn phát triển đến giai đoạn GV. Các noãn chỉ vượt qua được giai đoạn khi có sự xuất hiện của đỉnh LH tức là khi đến tuổi dậy thì. Tuy nhiên, chỉ vài giờ sau đỉnh LH, noãn lại bước vào block thứ hai khi ở giai đoạn metaphase II (M II). Noãn trưởng thành và có rụng trứng noãn ở giai đoạn MII. Noãn chỉ vượt qua được giai đoạn MII khi có sự thụ tinh của tinh trùng, và sau đó, sẽ tiếp tục phát triển thành hợp tử.
V. SỰ TRƯỞNG THÀNH CỦA NOÃN (Oocyte maturation)
Khi có sự xuất hiện của đỉnh LH noãn GV (noãn sơ cấp) hiện diện trong nang de Graaf sẽ tiến hành quá trinh trưởng thành của nhân và của tế bào chất.
Sự trưởng thành của nhân: Là sự tiếp tục quá trình giảm phân, noãn GV sẽ đi qua các giai đoạn GVBD (gerninal vesicle break down) 15 giờ sau đỉnh LH; metaphase I(MI) 20 giờ sau đỉnh LH; và metaphase II(MII) 35 giờ sau đỉnh LH. Rụng trứng xảy ra vào khoảng 38 giờ sau đỉnh LH. Sự trướng thành của nhân quan sát được dưới kính hiến vi trong quá trình thực hiện kỹ thuật IVF hay ICSI.
Sự trưởng thành của tế bào chất: Các bào quan trong tế bào chất sẽ được sắp xếp lại, chuẩn bị cho quá trinh thụ tinh, và sự tổng hợp protein cũng được sắp xếp lại để chuẩn bị cho sự phát triển của phôi sau này.
Sự liên quan giữa kích thước của nang noãn và sự trưởng thành của noãn
Các nang noãn ở các giai đoạn phát triển khác nhau đều chứa noãn sơ cấp ở giai đoạn GV. Đây là noãn ở giai đoạn chưa trưởng thành. Bên cạnh sự kiểm soát nội tiết, đặc biệt là đỉnh LH ở giữa chu kỳ, khả năng của một noãn sơ cấp (noãn GV) có thế tiếp tục phân chia giám phân để tiến tới giai đoạn trưởng thành (MII) và rụng trứng phụ thuộc mật thiết vào kích thước của nang chứa noãn đó. Các thí nghiệm in vitro và các nghiên cứu in vivo đều cho thấy noãn sơ cấp (GV) không thể nào tiếp tục phân chia giảm phân được nếu noãn được chứa trong nang nguyên thủy hay nang sơ cấp. Chỉ có những noãn GV được chứa trong nang de Graaf có kích thước bình thường mới có khả năng tiếp tục phân chia giảm phân để trưởng thành. Những nõan GV chứa trong nang thứ cấp chỉ có thế tiếp tục phân chia giảm phân đến giai đoạn metaphase I. Sau đó dừng lại luôn ở giai đoạn này. Điều này rất cần được quan tâm trong khi tiến hành kích thích buồng trứng để thực hiện các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.
VI. SỰ RỤNG TRÚNG (ovulation )
Rụng trứng là một quá trình mà thông qua đó một noãn có khả năng thụ tinh được giải phóng từ một nang noãn.
Thời gian rụng trứng thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ kinh, ngay cả trên cùng một người phụ nữ, ước tính thời gian trung bình trứng rụng là 34-38 giờ sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải được duy trì ít nhất trong 14-27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn. Thông thường, đỉnh LH kéo dài trong 48-50 giờ.
Rụng trứng không phải là một sự kiện đột ngột. Đỉnh LH khởi phát một chuỗi các biến cố mà cuối cùng dẫn đến sự phóng thích một noãn và cumulus bạo quanh noãn.
Các biến cố xảy ra lúc rụng trứng:
– Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng thể hoá của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesteron và prostaglandin bên trong nang.
– Progesteron làm gia tăng hoạt động của các men ly giải, cùng với prostaglandin, “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang.
– Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasmi-nogen thành plasmin là một men ly giải, và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường.
VII. KẾT LUẬN
Sự phát triển nang noãn, sự trưởng thành của noãn và sự phóng noãn là một chuỗi các sự kiện có thứ tự và gắn bó chặt chẽ với nhau dẫn đến sự phóng thích một noãn đủ trưởng thành, có khả năng thụ tinh vào mỗi chu kỳ kinh của người phụ nữ. Rối loạn bất kỳ một khâu nào trong chuồi sự kiện này dẫn đến tình trạng hiếm muộn của người phụ nữ. Hiểu rõ cơ chế, các giai đoạn của các quá trình này giúp chúng ta rất nhiều trong công tác chẩn đoán và điều trị hiếm muộn.
