ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ SẨY THAI LIÊN TIẾP
I. ĐỊNH NGHĨA
– Sẩy thai liên tiếp là sẩy thai tự nhiên trong 3 tháng đầu của thai kỳ liên tục ít nhất 3 lần.
– Tần suất trong những thai kỳ nhận biết trên lâm sàng là 15% đến 20%, và sấy thai liên tiếp có thể được phân ra nguyên phát và thứ phát.
– Sau đây sẽ thảo luận về việc lượng giá và điều trị bệnh nhân sấy thai liên tiếp được chia làm 6 nhóm lâm sàng chính.
– Cơ thể học:
Nguyên phát: 11 (9,5%)
Thứ phát: 1 (2,8%)
Tổng số: 12 (7.9%)
– Nội tiết
Nguyên phát: 8 (6,9%)
Thứ phát: 5 (13,9%)
Tổng số: 13 (8,6%)
– Di truyền
Nguyên phát: 5 (4,3%)
Thứ phát: 1 (2,8%)
Tổng số: 6 (3,9%)
– Tự miễn
Nguyên phát: 3 (2,6%)
Thứ phát: 1 (2,8%)
Tổng số: 4 (2,6%)
– Đa nguyên nhân
Nguyên phát: 9 (7,8%)
Thứ phát: 2 (5,6%)
Tổng số: 11 (7.2%)
– Không rõ nguyên nhân
Nguyên phát: 80 (69,0%)
Thứ phát: 26 (72,2%)
Tổng số: 106 (69,7%)
II. PHÂN LOẠI NHÓM
- Yếu tố di truyền
Ngày nay vấn đề di truyền được phân ra thành:
– Di truyền học tế bào: liên quan đến sự bất thường karyo-type trong bộ gen được phát hiện nhờ khảo sát nhiễm sắc thể.
– Di truyền học phân tử: liên quan đến những khiếm khuyết của một hoặc nhiều gen phát hiện nhờ kĩ thuật phân tích ADN.
1.1. Bất thường tế bào
– Bất thường số lượng nhiễm sắc thể:
Bất thường số lượng nhiễm sắc thể tìm được trong sấy thai 3 tháng đầu là một sự cố về nhiễm sắc thể lúc giảm phân vào thời điểm thụ tinh hoặc sự phân chia sớm của hợp tử.
– Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể:
Chuyển đoạn:
Bất thường này có thể xảy ra trong lúc hình thành giao tử. Tuy nhiên, điều quan trọng sấy thai liên tiếp là những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể có thế được truyền từ cha hoặc mẹ có chuyển đoạn hoặc đảo đoạn cân bằng. Hai loại chiếm tỉ lệ cao nhất trong bất thường nhiễm sắc thể ở những cặp vợ chồng sẩy thai liên tiếp là chuyển đoạn hỗ tượng và chuyến đoạn kiểu Robertson.
Trong chuyển đoạn hỗ tương, nhiễm sắc chất được trao đối giữa 2 nhiễm sắc thể không tương đồng. Trong chuyến đoạn Robertson 2 nhiễm sắc thể xa tâm (nhiễm sắc thể 13 -15 và 21 – 22) hoà nhập tại vùng trung tâm và mất đi nhánh ngắn dị nhiễm sắc chất của chúng. Cả 2 loại chuyến đoạn cân bằng đều có kiểu hình người lớn bình thường.
Trong chuyển đoạn Robertson tương đồng, hoặc ở cha hoặc ở mẹ, không thích hợp với một thai bình thường. Mặc dù loại chuyến đoạn này hiểm gặp, nhưng thực chất ở hiện tượng này đang còn tranh cãi về nhiễm sắc đồ của cặp vợ chồng sấy thai liên tiếp hoặc không có con sống trước đây.
Đảo đoạn:
Đảo đoạn nhiễm sắc thể xảy ra khi một đoạn nhiễm sắc thể được gắn trở lại bị đảo lộn hoặc ngược chiều sau khi nhiễm sắc thể bị vỡ. Đảo đoạn quanh tâm liên quan đến tâm điểm và đảo đoạn cận tâm không liên quan đến tâm điểm. Nói chung, không bị mất chất liệu di truyền và cá thể mang đảo đoạn có kiểu hình bình thường. Tuy nhiên, vì sự ghép cặp bất thường của nhiễm sắc thể đồng dạng nên đảo đoạn sẽ gây chết thai hoặc sống bất thường.
Đảo đoạn quanh tâm có thể tạo ra những giao tử bất thường ồn định và hậu quả gây sẩy thai tự nhiên hoặc thai không ổn định. Điều này phù hợp với lâm sàng vì những bất thường nhiễm sắc thể lớn không thể tạo ra những giao tử sống và có chức năng hoặc thai và vì những bất thường có thể không có ý nghĩa lâm sàng. Những đề nghị lâm sàng đối với việc phân tích nhiễm sắc thể đồ cho tất cả các cặp vợ chồng bị sẩy thai liên tiếp từ 3 lần trở lên dựa vào các điểm sau đây:
– Nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể trong sấy thai liên tiếp đã được xác định.
– Sự thoả mãn tâm lý của các cặp vợ chồng đã được xác định nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp, ngay cả khi vấn đề không thể điều chỉnh.
– Khi được xác định có bất thường nhiễm sắc thể, nhiều cặp vợ chồng dễ có tâm lý muốn thử có thai vì hư thai có lẽ do bất thường nhiễm sắc thể, nhưng trong hầu hết trường hợp, sự cố gắng có thai nhiều lần có thể cuối cùng sẽ được thành công.
– Những cặp vợ chồng đi tham vấn đề sẩy thai liên tiếp thường thích được đánh giá toàn bộ, bao gồm phân tích nhiễm sắc thể. Nếu cặp vợ chồng thấy rằng việc đánh giá như vậy là chưa đầy đủ, họ sẽ tham vấn với bác sĩ khác thậm chí phải tốn kém và tốn nhiều thời gian hơn.
– Rất hiếm, vợ hoặc chồng sẩy thai liên tiếp và chưa có con do bất đồng nhiễm sắc thể nhưng có thai thành công (ví dụ chuyển đoạn Robertson đồng dạng). Những cặp vợ chồng này được khuyên không nên thử có thai tiếp.
Nếu vì lý do nào đó một cặp vợ chồng được đánh giá về sẩy thai liên tiếp không làm phân tích nhiễm sắc đồ và người vợ bị sấy thai trở lại, thì nên làm nhiễm sắc đồ của chất sẩy. Theo kinh nghiệm, cách tốt nhất là nạo khi sắp sẩy hoặc sẩy không hoàn toàn. Chất sẩy nên được thu thập lại bằng kỹ thuật vô khuẩn, đặt trong lọ vô khuẩn với một lượng như nước muối vô trùng hoặc môi trường cấy và chuyển ngay đến phòng xét nghiệm di truyền tế bào.
1.2. Đột biến phân tử
Trong thập niên trước, đột biến đơn gen gây ra nhiều bệnh cho con người đã mở đường cho sự phát triển kỹ thuật phân tích ADN. Câu hỏi liệu đột biến phân tử có gây sẩy thai liên tiếp không chưa bao giờ được làm rõ vì khiếm khuyết gen gây sấy thai có rất nhiều.
- Bất thường về nội tiết
Rối loạn chức năng tuyến giáp và tiểu đường lâm sàng, khi không điều trị hoặc theo dõi không đúng, có liên quan đến nguy cơ sẩy thai.
Bệnh nội tiết thường gặp nhất ở bệnh nhân sẩy thai liên tiếp là thiểu năng hoàng thể thai kỳ do yếu tố thần kinh nội tiết gây ra, như rối loạn chức năng vùng dưới đồi tuyến yên, buồng trứng, nội mạc tử cung và thiếu hụt thụ thể nội mạc tử cung.
Progesteron đủ là điều kiện tiên quyết đối với sự làm tố cũng như quá trình mang thai bình thường ở giai đoạn đầu. Ở những bệnh nhân sấy thai liên tiếp, nồng độ progesteron ở pha hoàng thể thấp hơn ở những phụ nữ bình thường.
2.1 Chẩn đoán.
Làm thế nào để chẩn đoán xác định thiểu năng hoàng thể thai kỳ và sự thay đối nồng độ progesteron huyết thanh? Sinh thiết nội mạc tử cung vẫn còn là phương pháp chẩn đoán chuẩn và được áp dụng phổ biến nhất. Sinh thiết nội mạc tử cung được thực hiện vào cuối giai đoạn hoàng thể, ngày thừ 12-13 sau rụng trứng và trong vòng 1 đến 3 ngày có kinh tiếp theo ở chu kỳ không thụ thai.
2.2 Điều trị
Nếu thiểu năng hoàng thể thai kỳ ở bệnh nhân sấy thai liên tiếp thì có thể dẫn đến sự tổng hợp progesteron không đủ ở pha hoàng thể hoặc hoàng thể không có khả năng tổng hợp progesteron để đáp ứng với hCG trong giai đoạn đầu của thai kỳ.
Cách điều trị phố biến nhất là uống progesteron tối thiểu 100mgx4 lần ngày) ban đầu từ ngày thứ 4 tính từ ngày tăng thân nhiệt cơ bản và kéo dài đến khi có kinh, hoặc dùng liên tục trong 10 tuần đầu của thai kỳ. Vì tính hiệu quả của progesteron còn đang nghi ngờ đối với bệnh nhân sẩy thai liên tiếp hoặc thiếu năng hoàng thể thai kỳ, nên đối với cách điều trị này phải được hạn chế do nguy cơ gây sẩy thai.
- Khiếm khuyết về cơ thể học
Những bất thường ở tử cung ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, ví dụ dính buồng tử cung, nhân xơ tử cung dưới niêm mạc đôi khi gây ra sấy thai tự nhiên ở 3 tháng đầu. Chẩn đoán thường không phải là vấn đề, tuy nhiên chứng minh nó là nguyên nhân thực sự gây sẩy thai liên tiếp thì cần phải loại trừ các yếu tố tiềm ẩn khác.
3.1. Cổ tử cung bất toàn
– Ba nguyên nhân chính gây bất toàn cố tử cung là chấn thương bẩm sinh và dùng nội tiết.
– Điều trị khâu cổ tử cung áp dụng thủ thuật Shirodkar và McDonald.
3.2 Dị dạng tử cung
– Tỉ lệ bất thường ống Muller không đóng ước tính khoảng 1/700.
– Được hầu hết các bác sĩ công nhận là nguyên nhân gây sấy thai liên tiếp.
– Sinh bệnh học của sấy thai liên tiếp do dị dạng tử cung chưa được biết đầy đủ, có thể do sự phân bố mạch máu nghèo nàn ở vách nội mạc và cơ tử cung làm tổn thương cho sự làm tố và sự tăng trưởng của màng rụng và bánh nhau.
– Chẩn đoán dựa vào tiền sử sanh lần trước. Hơn nữa, chẩn đoán sẩy thai liên tiếp do bất thường tử cung thường loại trừ các nguyên nhân khác. HSG là test chấn đoán thường được dùng nhất. MRI phân biệt rõ ràng các loại dị tật bấm sinh ở tử cung.
– Điều trị hầu hết, nhưng không tất cả, dị dạng tử cung phải được sửa chữa bằng phẫu thuật sau khi loại trừ tất cả các nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp khác. Tỉ lệ có thai thành công sau phẫu thuật là 70-90%
- Nguyên nhân tự miễn
Có 2 hội chứng tự miễn liên quan đến sẩy thai liên tiếp đang nổi cộm:
– Hội chứng kháng phospholipid
– Bệnh tự miễn cận lâm sàng – xét nghiệm kháng thể tự thân
Hội chứng kháng phospholipid (APS)
– Ngày nay hầu hết các tác giả đều đồng ý rằng điểm nổi bật nhất là hiện tượng huyết khối (tĩnh mạch hoặc động mạch, kể cả đột quy), giảm tiểu cầu tự miễn và sẩy thai. Những đặc điểm lâm sàng bao gồm mảng bầm, thiếu máu tán huyết phản ứng Coomb dương tính và tổn thương tim mạch. APS thường gặp ở bệnh nhân có bệnh tự miễn có sẵn khác như lupus hệ thống (SLE). Có thể gặp APS thứ phát và cả nguyên phát. Để xác định là APS, bệnh nhân phải có ít nhất là một dấu hiệu lâm sàng của hội chứng với nồng độ aPL từ vừa đến cao.
– Xét nghiệm aPL còn khó khăn và dễ nhầm lẫn nên sử dụng labo đáng tin cậy đặc biệt quan tâm đến test aPL.
– Hội chứng kháng phospholipid và sẩy thai: hơn 90% phụ nữ APS bị sẩy thai đã có ít nhất một lần bị thai chết.
– Điều trị APS trong thai kỳ:
- Dùng prednison và aspirin liều thấp. Điều trị cor ticoid có nhiều tác dụng phụ.
- Dùng heparin tiêm dưới da (24.700 đơn vị) có hoặc không kèm aspirin liều thấp.
- Không nên dùng phối hợp heparin và corticoid.
- Dùng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch liều cao.
Tóm lại, nếu bệnh nhân bị APS quyết định thử có thai lần nữa, điều trị bằng heparin tiêm dưới da và asprin liều thấp có thể có ích đối với bệnh nhân. Tình trạng tự miễn mà ngụ ý sự có mặt của kháng thể tự thân hơn là aPL nên được xác định một cách độc lập như nguyên nhân sẩy thai liên tiếp khi làm các xét nghiệm đặc hiệu.
- Nhiễm trùng
Đối với tác nhân gây nhiễm gây sẩy thai nhiều lần, nó phải có các tiêu chuẩn sau:
- Vi sinh vật phải hiện diện ít nhất từ một đến nhiều năm. Nói cách khác, nhiễm trùng mạn tính.
- Sự nhiễm trùng không gây bệnh cho bệnh nhân cũng không ảnh hưởng đến sự rụng trứng và chức năng tình dục.
- Vi sinh vật phải lây nhiễm trong mô thai (màng rụng, nguyên bào nuôi hoặc thai). Ít có khả năng một vi sinh vật vừa có tác dụng toàn thân vừa ảnh hưởng trực tiếp lên tử cung hoặc mô thai.
Vì không có tác nhân gây nhiễm nào hội đủ 3 tiêu chuẩn trên, nên không thể chứng minh là nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp. Tuy nhiên, có những báo cáo và bằng chứng gián tiếp cho rằng nhiều tác nhân có thể gây sẩy thai liên tiếp.
5.1. Treponema palli dum và Borrelia burdorferi
- pallindum, gây bệnh giang mai, đã được xác định chắc chắn gây sẩy thai 3 tháng đầu. Giang mai không phải là nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp vì nó là một bệnh nhiễm trùng ít phổ biến. Bệnh Lyme do Treponeme B.burdorferi gây ra được xác định là nguyên nhân phổ biến gây viêm khớp ở người lớn ở một vài vùng ở Mỹ. Tương tự như giang mai, bệnh trở thành mạn tính nếu không điều trị. Mặc dù xoắn khuẩn được tìm thấy trong mô của các tử nhi ở tuần thứ 12 của thai kỳ, nhưng mối tương quan giữa bệnh Lyme với sẩy thai liên tiếp chưa được rõ
5.2. Chlamydia trachomatis
Nhiễm C. trachomatis đường sinh dục nữ là một trong những bệnh lây truyền qua đường tình dục phổ biến nhất ở Mỹ. Vì vi sinh vật này có thể gây nhiễm trùng mạn tính ở đường sinh dục nên những nhà nghiên cứu đưa ra giả thiết cho rằng nó là nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp. Những nghiên cứu vi sinh vật cho thấy C. trachomatis không gây sẩy thai muộn ở 3 tháng đầu và sớm ở 3 tháng giữa. Hiện nay chưa có băng chứng có sức thuyết phục cho rằng C.trochamatis gây sẩy thai sớm hoặc sẩy thai liên tiếp.
5.3. Listeria monocytogenes
- monocytogenes, trực khuẩn gram dương hình roi, là nguyên nhân gây sẩy thai cô lập ở người. Vi trùng thường có ở nhau và bào thai gây nhiễm trùng huyết, viêm phổi và viêm màng não ở trẻ sơ sinh. Hình ảnh lâm sàng nối bật nhất là nhiêm trùng ối mức độ vừa, gây vỡ ối non ở nửa sau thai kì. Vi trùng có thể lây truyền từ âm đạo hoặc cổ tử cung qua đường tình dục. Người ta cho rằng phụ nữ có thai dễ bị nhiễm listerisia.
5.4. Mycoplasma
Hai loại mycoplasma (M.hominis và Ureaplasma urealyticum) thường được phát hiện ở đường sinh dục ở những người hoạt động tình dục.
Sự liên quan giữa Mycoplasma và gây sẩy thai được ghi nhận lần đầu tiên vào cuối thập niên 60. Nghiên cứu cho thấy gần 1/3 trong số 104 ca sẩy thai 3 tháng cuối có micoplasma cấy dương tính.
Stray – Pedersen và cộng sự lần đầu tiên nhận thấy mối tương quan giữa mycoplasma và gây sấy thai liên tiếp: 28% phụ nữ sẩy thai liên tiếp có U. urealyticum ở nội mạc tử cung, trong khi chỉ có 7% ở nhóm chứng (p < 0,01).
Mặc dù người ta viết nhiều về mycoplasma hơn các loại vi khuẩn khác, nhưng không có bằng chứng nào xác nhận vi sinh vật này là nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp.
5.5. Toxoplasma gondii
Người mẹ nhiễm T.gondii nguyên phát có thể gây nhiễm cho thai nhi ở 3 tháng giữa hoặc ở 3 tháng cuối và là nguyên nhân gây tử vong thai. Dữ liệu tương quan giữa Toxoplasma với sẩy thai liên tiếp còn rất ít. Kimball và cộng sự nhận thấy tỷ lệ kháng thế Toxoplasma cao hơn trong nhóm bệnh nhân sẩy thai liên tiếp (31%) so với những phụ nữ sẩy thai tự nhiên. Tuy nhiên có nghiên cứu cho thấy xét nghiệm huyết thanh Toxoplasma là không cần thiết cho việc lượng giá sẩy thai liên tiếp
5.6. Virus
Nhiều virus có liên hệ với sẩy thai 3 tháng đầu hoặc chết thai ở người mẹ nhiễm virus. Những virus này bao gồm ru-bella, herpes simplex virus (HSV), cytomegalovirus (CMV), sởi và cox sackivirus. Trong số những virus này nhiễm HSV và CMV mạn tính có thể gây sẩy thai liên tiếp .
Tóm lại, trong số những vi sinh vật đề cập trong chương này, U. urealyticum có lẽ là nguyên nhân nhiêm trùng gây sẩy thai liên tiếp đúng nhất, mặc dù mối liên hệ còn đang tranh cãi. Nên cấy nội mạc tử cung để tìm mycoplasma, có thể thực hiện cùng lúc với sinh thiết nội mạc tử cung để đánh giá pha hoàng thể
Nên điều trị bằng doxycyclin cho vợ và chồng mà người vợ có kết quả cấy nội mạc tử cung dương tính.
- Không rõ nguyên nhân
– Những yếu tố ức chế tại chỗ
– Những yếu tố gây tắc nghẽn tuần hoàn
– Điều trị miễn dịch
III. TÓM TẮT
Nhà lâm sàng có thể thu lượm được gì trong chương này để sử dụng trong việc điều trị những bệnh nhân sẩy thai liên tiếp sắp tới?
- Hỏi bệnh sử
Đặc điểm các lần sẩy thai trước? Sinh con sống? Tiếp xúc chất độc? Thuốc đã dùng? Nhiễm trùng? Bệnh phụ khoa? Phẫu thuật trước đây? Nong hoặc nạo? Xét nghiệm và điều trị gì trước đây?
- Khám lâm sàng
Khám tổng quát
Khám phụ khoa: Dịch tiết bất thường. Dấu chứng gợi ý có dùng DES. Bất thường tử cung
- Cận lâm sàng
– HSG
– Sinh thiết nội mạc tử cung giai đoạn hoàng thể
– Phân tích NST của bố và mẹ
– Xét nghiệm tầm soát Lupus anticoagulant (aPTT) và anticardiolipin
– Các xét nghiệm khác chỉ làm khi bệnh sử và khám lâm sàng gợi ý.
– Xét nghiệm miễn dịch là phương cách cuối cùng nếu mọi thứ đều âm tính và có dự định điều trị miễn dịch.
