RỐI LOẠN TĂNG ĐÔNG
Antithrombin (AT; trước đây ký hiệu là antithrombin III) là một chất ức chế protease huyết tương, có khả năng trung hòa tất cả protease trong con đường đông máu nội sinh, bao gồm thrombin, các yếu tố XIIa, Xla, Xa, và IXa. Trong các rối loạn tăng đông do di truyền (heritable thrombophilias), thiếu hụt AT là bệnh lý ít gặp nhất với tỷ lệ là 1/5000; tuy nhiên, đây lại là rối loạn có nguy cơ tạo huyết khối cao nhất với tỷ lệ gây huyết khối – huyết tắc trọn đời là 70%-90%. Bệnh thường di truyền trên nhiễm sắc thể thường, kiểu trội, và có hai rối loạn thiếu hụt AT chính. Thiếu hụt AT type I là loại phổ biến nhất, đặc trưng bởi giảm cả nồng độ AT và hoạt tính. Trong thiếu hụt AT type II, bản thân cấu trúc protein của AT bị khiếm khuyết, do đó làm giảm chức năng của AT, nhưng nồng độ AT hầu như không bị ảnh hưởng gì. Rối loạn type II còn được phân nhóm nhỏ hơn dựa trên vị trí đột biến, vd. khiếm khuyết tại vị trí gắn heparin hoặc khiếm khuyết tại vị trí gắn thrombin. Hệ thống phân loại này nhấn mạnh đến nguy cơ gây huyết khối của từng loại, trong đó, rối loạn type II với đột biến tại vị trí gắn heparin là ít có tầm quan trọng trên lâm sàng nhất.
Do tần suất thiếu hụt AT thấp, bệnh lý này chỉ gặp trong 1% số bệnh nhân có biểu hiện của huyết khối. Trong trường hợp, tình trạng thiếu hụt AT được phát hiện sau khi bệnh nhân bị thuyên tắc phổi. Cũng giống như bệnh nhân này, khoảng 42% số trường hợp thiếu hụt AT sẽ bị một đợt huyết khối đầu tiên do tự phát, còn trong những trường hợp còn lại sẽ có thêm các yếu tố nguy cơ khác như mang thai, dùng thuốc viên tránh thai (uống), phẫu thuật, hoặc chấn thương. Ngoài phối, các vị trí tạo huyết khối thường gặp khác gồm tĩnh mạch sâu (cẳng chân), các tĩnh mạch chậu – đùi, và tĩnh mạch mạc treo. Huyết khối động mạch cũng đã được báo cáo, tuy nhiên đây dường như không phải là đặc trưng của AT.
Chỉ định test AT-yếu tố Xa (AT-factor Xa assay) để đo lường chức năng AT, và giúp phát hiện tất cả các loại thiếu hụt AT. Nồng độ AT không thay đổi khi mang thai.
Một khi đã xác nhận tình trạng thiếu hụt AT, quá trình tham vấn trước thụ thai nên có phần thảo luận về tác động của thai kỳ sẽ làm nặng thêm tình trạng tăng đông sẵn có của bệnh nhân. Chúng ta cũng nên nói về các tai biến của thiếu hụt AT có thể xảy ra trong thai kỳ. Mặc dù cho tới thời điểm hiện tại, các dữ liệu về rối loạn tăng đông và các dự hậu xấu cho thai kỳ chưa được thống nhất, nhưng người ta thấy dường như trong những trường hợp rối loạn tăng đông do di truyền, thì thiếu hụt AT là có nguy cơ cao nhất gây thai lưu. Tương tự, các dữ liệu hồi cứu cũng cho thấy có gia tăng nguy cơ giới hạn tăng trưởng thai nhi và nhau bong non, do vậy ta cần tiến hành siêu âm nhiều lần để khảo sát quá trình tăng trưởng thai nhi.
Đối với những thai phụ bị thiếu hụt AT, nguy cơ tuyệt đối bị huyết khối trong thai kỳ là thấp, tuy nhiên nguy cơ tương đối tăng ít nhất là 250 lần so với những trường hợp không mắc rối loạn này. Do đó, trên bệnh nhân của chúng ta với rối loạn tăng đông “nguy cơ cao” và tiền căn bản thân bị huyết khối tĩnh mạch, ta có thể cân nhắc điều trị kháng đông trong suốt thai kỳ và giai đoạn hậu sản. Có thể dùng heparin không phân đoạn (UH) hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). Đối với UH, ta nên chỉ định tiêm dưới da 3 lần/ngày, mục đích giữ cho ngưỡng aPTT thấp hơn cao gấp 1.5-2 lần trị số trung (bình thường). Enoxaparin là một trong những loại LMWH thường được dùng. Ta có thể tiêm dưới da 2 lần/ngày (1 mg/kg) do trong thai kỳ thận tăng độ thanh thải và thể tích phân bố cũng lớn hơn. Với LMWH, nồng độ chất kháng yếu tố Xa (anti-factor Xa) cao nhất thường xảy ra khoảng 4 giờ sau tiêm thuốc, và ta nên kiểm tra vào thời điểm này xem có đạt được ngưỡng mục tiêu là 0.5-1.0 IU/mL không. Tùy loại thuốc kháng đông sử dụng, ta có thể kiểm tra aPTT hoặc nồng độ chất kháng yếu tố Xa nhiều lần để đảm bảo tác dụng kháng đông được duy trì đầy đủ trong suốt thai kỳ. Trước khi bắt đầu dùng kháng đông, ta nên kiểm tra số lượng tiểu cầu, sau đó kiểm tra định kỳ trong vòng 3 tuần kế tiếp để đảm bảo bệnh nhân không bị tình trạng giảm tiểu cầu do heparin (HIT: heparin-induced thrombocytopenia), rối loạn này xảy ra trên khoảng 2% số trường hợp điều trị kháng đông. Hiện chúng ta vẫn chưa rõ tác động của UH hoặc LMWH (liều điều trị) trên mật độ khoáng của xương, nhưng ta có thể cân nhắc bổ sung 500 mg calcium mỗi ngày cho bệnh nhân
Rối loạn tăng đông
Nói chung, các rối loạn tăng đông do di truyền trong thai kỳ sẽ làm tăng nguy cơ bị huyết khối ở hệ tĩnh mạch mẹ, thai, hoặc nhau thai. Thiếu hụt AT, cũng giống như thiếu hụt protein C và protein S, là các nguyên nhân ít gặp trong rối loạn tăng đông do di truyền với tần suất lần lượt là 0.2%-0.5% và 0.08%, và chúng di truyền theo nhiễm sắc thường, kiểu trội. Ngược lại, những đột biến trên gene FVL (factor V Leiden), đột biến trên gene prothrombin G20210A (PTGM: prothrombin G20210A mutation), và tăng homocystein máu do đột biến đồng hợp tử trên gene MTHFR (kiểu gene TT) là các nguyên nhân di truyền phổ biến của rối loạn tăng đông (thrombophilia), và tình trạng đông hợp tử (homozygous) hay dị hợp tử (heterozygous) sẽ ảnh hưởng đến mức độ tăng đông (nhiều hay ít). Trong cộng đồng châu Âu người da trắng, tỷ lệ bị các rối loạn của gene FVL, PTCM, và MTHFT (kiểu gene TT) lần lượt là 5%-9%, 2%-3%, và 11%. Những trường hợp mắc nguy cơ cao bị huyết khối bao gồm thiếu hụt AT, đột biến đồng hợp tử của gene FVL hoặc PTGM, hoặc đột biến kết hợp với một đột biến tại gene FVL và một đột biến tại gene PTGM. Đối với các tình trạng khác như thiếu protein C, thiếu protein S, và đột biến dị hợp tử tại gene FVL hoặc PTGM, người ta xếp loại là các rối loạn tăng đông nguy cơ thấp, tuy nhiên ta cần xét đến tiên căn cá nhân và gia đình để đánh giá nguy cơ gây huyết khối trên một bệnh nhân cụ thể.
Mối liên quan giữa các rối loạn tăng đông (di truyền) và sảy thai muộn dường như rõ ràng hơn, mặc dù trong mỗi nghiên cứu định nghĩa về sảy thai muộn có khác nhau. Cũng trong nghiên cứu trên, Rogue và cs. đã cho thấy rối loạn tăng đông (di truyền) làm tăng nguy cơ sảy thai muộn ít nhất 3 lần, và trong nghiên cứu này tác giả định nghĩa sảy thai muộn là sảy thai khi tuổi thai > 14 tuần. Tương tự, khi tiến hành phân tích hồi cứu với dữ liệu từ nghiên cứu đoàn hệ EPCOT đã cho thấy nguy cơ thai lưu sau tuần lễ 28 gia tăng đáng kể ở thai phụ bị rối loạn tăng đông (di truyền) vd. thiếu hụt AT, thiếu hụt protein C (hoặc protein S). Ngoài ra, nguy cơ này tăng nhiều hơn trong những trường hợp thiếu hụt AT và có những đột biến kết hợp.
Các biến chứng sản khoa có liên quan trên một thai phụ bị rối loạn tăng đông (di truyền) bao gồm nhau bong non, giới hạn tăng trưởng thai nhi trong tử cung, và tiền sản giật. Khi phân tích từng trường hợp, sẽ có nhiều kết luận khác nhau về các biến chứng nào có liên quan với chứng tăng đông. Tuy nhiên, khi phân tích chung một nhóm, rối loạn tăng đông dường như có liên quan với nhau bong non, và một nghiên cứu cũng phát hiện ra nguy cơ nhau bong non cũng tăng lên nếu mẹ bị nhiều loại rối loạn tăng đông cùng lúc. Về các tai biến tiền sản giật và giới hạn tăng trưởng thai nhi, mối tương quan kém rõ ràng hơn, và một số nghiên cứu cho rằng không có mối liên quan nào, nhưng các nghiên cứu khác phát hiện được mối liên quan đối với một số loại rối loạn tăng đông nhất định. Do vậy, khi chưa có bằng chứng rõ ràng về mối tương quan giữa rối loạn tăng đông và tiền sản giật hoặc giới hạn tăng trưởng thai nhi, người ta vẫn có thể chỉ định khảo sát tăng trưởng thai nhi định kỳ bằng siêu âm, đặc biệt nếu bệnh nhân bị loại rối loạn tăng đông có nguy cơ tạo huyết khối cao.
Các phác đồ điều trị kháng đông với liều điều chỉnh thích hợp trong thai kỳ đã được mô tả trong các phần trên. Ta có thể điều trị dự phòng với kháng đông liều thấp với UH với liều tăng dần trong mỗi giai đoạn thai kỳ (vd., 5000 U mỗi 12 giờ trong giai đoạn thai kỳ 1, 7500U mỗi 12 giờ trong giai đoạn thai kỳ 2, và 10000 U mỗi 12 giờ trong giai đoạn thai kỳ 3). Tương tự, ta cũng có thể dùng LMWH, ví dụ sử dụng enoxaparin 40 mg mỗi 12 giờ. Khuyến cáo hiện tại đề nghị dùng enoxaparin 2 lần/ngày trong thai kỳ, điều này dựa trên các dữ liệu dược lý hiện có cho thấy dược động học của enoxaparin thay đổi nhiều khi mang thai so với (khi) không mang thai (trong cùng một đoàn hệ nghiên cứu), mặc dù hiện ta chưa có đầy đủ dữ liệu về dự hậu thai kỳ. Trước khi sử dụng liệu pháp kháng đông, ta nên kiểm tra số lượng tiểu cầu của bệnh nhân, và test lại mỗi tuần sau đó (trong vòng 3 tuần) để quan sát xem có bằng chứng bị HIT không. Mặc dù biến chứng này thường gặp hơn trên bệnh nhân sử dụng heparin không phân đoạn (UH), nhưng LMWH vẫn có thể gây phản ứng chéo với các kháng thể của heparin/yếu tố IV (tiểu cầu), và không nên dùng trên những bệnh nhân có tiền căn bị HIT. Ta cũng nên cân nhắc xem có cần bổ sung calcium cho những bệnh nhân dùng UH hoặc LMWH trong suốt thai kỳ không.
ĐIỂM NHẤN LÂM SÀNG
- Những phụ nữ có tiền căn bản thân (và có thể có tiền căn gia đình) bị huyết khối nên được test tầm soát các rối loạn tăng đông do di truyền và mắc phải
- Những phụ nữ có tiền căn bị các tai biến sản khoa như sảy thai tái phát, tiền sản giật sớm/nặng, và giới hạn tăng trưởng thai nhi không rõ nguyên nhân nên được chỉ định tầm soát các rối loạn tăng đông mắc phải. Còn nếu chỉ định test tầm soát các chứng tăng đông do di truyền, ta cần thảo luận rõ và giải thích các kết quả của test sẽ có ý nghĩa và ảnh hưởng đến thai kỳ như thế nào
- Trong một thai kỳ bình thường, nồng độ protein S tự do và nồng độ protein S toàn phần sẽ giảm khoảng 60%-70%
- Những loại rối loạn tăng đông kèm theo nguy cơ cao bị huyết khối vd. thiếu hụt AT, mang gene đột biến đồng hợp tử ở gene FVL hoặc PTGM, hoặc đột biến kết hợp dị hợp tử ở gene FVL và PTGM sẽ cần phải điều trị kháng đông với liều điều chỉnh
- Ta nên đánh giá số lượng tiểu cầu trước khi tiến hành điều trị kháng đông, và kiểm tra lại trong vòng 3 tuần liên tiếp để đảm bảo không có bằng chứng của HIT
